腸道(dào)菌群對人(rén)體免疫及兒童過敏性疾病的(de)作用

陳超(綜述)鄭成中(審校)

早期的(de)微生物接觸、刺激可影響機體的(de)免疫系統發育。腸道(dào)菌群通過促進腸免疫系統發育、誘導T細胞分化等多種途徑調節機體免疫功能，使之(zhī)處于(yú)平衡狀态，從而(ér)避免或減少免疫相關疾病的(de)發生。過敏性疾病的(de)發生與機體自身免疫系統發育不(bù)全、免疫調控機制不(bù)完善有關，而(ér)腸道(dào)菌群可影響機體免疫系統且過敏患兒體内菌群分布較健康兒童有差異，提示腸道(dào)菌群與兒童過敏性疾病的(de)發生相關。有研究報道(dào)益生菌對過敏性疾病的(de)防治有積極意義，爲(wéi / wèi)過敏性疾病的(de)防治提供新的(de)途徑。

【關鍵詞】腸道(dào)菌群；免疫；益生菌；過敏性疾病過敏性疾病病因學的(de)“衛生假說(shuō)”認爲(wéi / wèi)，經濟發達地(dì / de)區人(rén)群過敏性疾病發病率較偏遠、落後地(dì / de)區高，生活環境相對幹淨、抗生素應用及免疫接種，使得人(rén)群微生物暴露水平及感染性疾病發病率下降。生命早期的(de)胃腸微生物接觸、刺激對機體的(de)免疫系統發

育成熟具有重要(yào / yāo)影響。人(rén)類生活環境變得相對幹淨，抗生素的(de)使用和(hé / huò)食用消毒過的(de)食物，都會導緻早期微生物抗原的(de)缺乏(包括病原微生物和(hé / huò)益生菌)。本文就(jiù)腸道(dào)細菌對人(rén)體免疫系統的(de)影響及益生菌對于(yú)過敏性疾病的(de)影響作一(yī / yì ／yí)綜述。

1環境對腸道(dào)菌群建立的(de)影響

正常情況下新生兒出(chū)生後2h左右開始即可從腸道(dào)檢出(chū)大(dà)腸杆菌、腸球菌、葡萄球菌等，這(zhè)些細菌主要(yào / yāo)來(lái)自母親産道(dào)、腸道(dào)、皮膚、出(chū)生周圍環境。有研究證實，在(zài)大(dà)城市醫院中出(chū)生的(de)嬰兒比郊區小醫院中出(chū)生的(de)嬰兒糞便中的(de)雙歧杆菌少；同一(yī / yì ／yí)城市不(bù)同醫院的(de)嬰兒糞便中雙歧杆菌的(de)檢出(chū)率也(yě)有差别。分娩及分娩後，嬰兒的(de)周圍環境(包括母親的(de)産道(dào))對于(yú)腸道(dào)菌群定植的(de)質和(hé / huò)量有很大(dà)影響，說(shuō)明環境因素可以(yǐ)影響嬰幼兒腸道(dào)内菌群分布。有研究報道(dào)，無論新生兒的(de)腸道(dào)菌群來(lái)自何處，其腸道(dào)菌群一(yī / yì ／yí)旦建立起來(lái)，在(zài)一(yī / yì ／yí)生中都是(shì)相對穩定的(de)，即如果異常的(de)腸道(dào)菌群一(yī / yì ／yí)旦形成也(yě)是(shì)難以(yǐ)糾正的(de)…。此後所補充的(de)有利于(yú)腸道(dào)菌群平衡的(de)微生物(益生菌類)最多隻能停留數日。

2腸道(dào)菌群在(zài)腸道(dào)免疫中的(de)作用

腸道(dào)自身免疫系統主要(yào / yāo)構成包括：(1)腸道(dào)黏液層，主要(yào / yāo)由腸道(dào)杯狀細胞及腸上(shàng)皮細胞分泌的(de)黏蛋白組成；(2)腸上(shàng)皮細胞層，主要(yào / yāo)由腸上(shàng)皮細胞及細胞間緊密連接組成，可阻止腸道(dào)細菌及毒素等大(dà)分子(zǐ)物質通過，起免疫屏障作用；(3)腸道(dào)相關淋巴組織，包括腸上(shàng)皮細胞間、固有層的(de)淋巴細胞、淋巴濾泡、潘氏細胞、腸系膜淋巴結。當有抗原(包括病原微生物)進入腸道(dào)内時(shí)，腸道(dào)免疫系統通過相應的(de)抗原攝取、處理和(hé / huò)遞呈過程而(ér)使之(zhī)到(dào)達淋巴組織，繼而(ér)産生相應抗體及細胞因子(zǐ)作出(chū)免疫應答。腸道(dào)菌群是(shì)腸道(dào)免疫系統的(de)構成成分，在(zài)腸道(dào)免疫中發

揮重要(yào / yāo)作用。

2.1促進腸道(dào)及其免疫系統的(de)發育成熟無菌小鼠

在(zài)腸道(dào)發育期血管的(de)生成受阻，腸腺發育不(bù)完全。無菌小鼠口服卵清蛋白不(bù)能産生T輔助細胞介導的(de)免疫應答，但接種來(lái)自常規飼養動物斷奶前的(de)腸内容物之(zhī)後，這(zhè)些小鼠則能夠産生免疫應答J。與正常體内帶有微生物的(de)小鼠相比，無菌小鼠腸道(dào)内的(de)腸集合淋巴結、腸系膜淋巴結的(de)數量少、形态小，且腸上(shàng)皮細胞的(de)數量也(yě)少J。另外，腸上(shàng)皮内淋巴細胞在(zài)無菌小鼠體内的(de)數量較正常小鼠也(yě)減少，并且分泌的(de)細胞因子(zǐ)的(de)量也(yě)較少。

腸腔内微生物的(de)缺失同樣會導緻腸道(dào)外免疫的(de)改變，可以(yǐ)減少脾髒中CD4T細胞的(de)數量，改變生發中心的(de)數量和(hé / huò)形态，降低體内抗體水平，表明體内微生物具有促進全身免疫系統發育的(de)作用]。因此，腸道(dào)菌群在(zài)腸道(dào)免疫系統甚至全身免疫系統的(de)發育和(hé / huò)成熟過程中發揮重要(yào / yāo)作用，是(shì)腸道(dào)建立正常的(de)免疫功

能所必需的(de)。

2.2菌膜屏障形成及抑菌作用正常菌群中的(de)專性

厭氧菌如雙歧杆菌可通過磷壁酸黏附于(yú)腸上(shàng)皮細胞表面，形成一(yī / yì ／yí)層菌膜屏障，與腸黏膜上(shàng)皮細胞緊密結合，提高黏膜防禦屏障，抑制腸道(dào)内(主要(yào / yāo)爲(wéi / wèi)腸杆

菌科細菌)以(yǐ)及外源性潛在(zài)緻病菌對腸上(shàng)皮細胞的(de)黏附、定植。

菌群可以(yǐ)通過占位效應、營養競争及其分泌的(de)各種代謝産物及細菌素等抑制條件緻病菌的(de)過度生長及外來(lái)緻病菌的(de)入侵，維持腸道(dào)益生菌生長優勢，維持

腸道(dào)的(de)微生态平衡。如酸性代謝産物(乙酸、乳酸等)降低腸道(dào)局部pH和(hé / huò)産生具有廣譜抗菌作用的(de)物質，如親脂分子(zǐ)、小菌素、過氧化氫等J。這(zhè)些物質對腸道(dào)内的(de)大(dà)腸埃希菌、沙門菌、鏈球菌等均有抑菌或殺菌作用，還可降低腐敗菌的(de)生長，減少有害物質的(de)産生，降低内毒素。

2.3促進IgA産生分泌型IgA主要(yào / yāo)功能爲(wéi / wèi)與細菌、病毒等抗原結合後，黏附在(zài)腸道(dào)黏液層，阻止病原微生物黏附于(yú)腸上(shàng)皮細胞，并随腸道(dào)蠕動将其排出(chū)體外。正常菌群與腸道(dào)黏膜間具有高度适應性，能促使腸道(dào)分泌IgA，其分泌量是(shì)整個(gè)人(rén)體免疫系統分泌量的(de)4.7倍，IgA在(zài)抵抗外來(lái)病原、異物等抗原的(de)免

疫中發揮重要(yào / yāo)作用。

2.4調節淋巴細胞菌群能刺激腸道(dào)固有層CD4T細胞，産生幹擾素，增強單核巨噬細胞的(de)吞噬作用，增強機體的(de)細胞免疫。腸道(dào)益生菌和(hé / huò)構型識别受體家族等分子(zǐ)的(de)作用能調控Thl、Th2等免疫細胞活性，從全身免疫系統的(de)層面平衡機體的(de)反應性_8J。新生兒的(de)免疫系統是(shì)Th2處于(yú)相對優勢狀态，因而(ér)容易發生過敏和(hé / huò)自身免疫性炎症等具有Th2細胞特征的(de)免疫應答。雙歧杆菌等益生菌能有效刺激免疫功能，尤其是(shì)腸道(dào)黏膜免疫系統的(de)發育和(hé / huò)成熟，通過促進Thl細胞的(de)機能而(ér)恢複Thl／Th2的(de)平衡。在(zài)調節性T(regulatoryTcells，Treg)細胞的(de)分化中腸道(dào)細菌可能起重要(yào / yāo)的(de)作用，一(yī / yì ／yí)些腸道(dào)共生菌已經顯示出(chū)具有誘導産生Foxp3Treg細胞和(hé / huò)IL一(yī / yì ／yí)10細胞因子(zǐ)的(de)作用J。另外，無菌小鼠産生具有Thl7細胞标志的(de)IL一(yī / yì ／yí)17因子(zǐ)的(de)能力明顯不(bù)足。然而(ér)，目前尚未有證據表明共生菌如何對黏膜表面的(de)Thl或Th2細胞産生影響。在(zài)普通動物體内，并非所有種類細菌在(zài)刺激T細胞方面都有相似的(de)功能，隻有腸内節絲狀菌才具有誘導腸道(dào)T輔助細胞分化的(de)能力。

2.5對樹突狀細胞(dendriticcell，DC)和(hé / huò)Toll樣受體(toll—likerecepter，TLR)的(de)影響腸上(shàng)皮細胞在(zài)腸内容物與腸免疫系統之(zhī)間起物理屏障的(de)功能。在(zài)無菌小鼠體内，其表達的(de)TLR和(hé / huò)主要(yào / yāo)組織相容性複合體(MHC)I1分子(zǐ)減少，這(zhè)些分子(zǐ)都與病原體的(de)識别、抗原呈遞等相關。選擇雙歧杆菌種屬的(de)細菌成分體外培養未成熟

DC，再誘導T細胞産生分化，這(zhè)有可能成爲(wéi / wèi)過敏性疾病的(de)初級預防的(de)新途徑。DC具有激活初始T細胞、參與T細胞分化發育的(de)生物學功能，一(yī / yì ／yí)般認爲(wéi / wèi)DC1可分泌IL一(yī / yì ／yí)12，作用于(yú)Th0使之(zhī)向Th1分化；DC2則分泌IL_4，作用于(yú)Th0使之(zhī)向Th2分化。兩歧雙歧杆菌在(zài)體外使DC促進Thl型細胞反應，增加分泌一(yī / yì ／yí)幹擾素(IFN-^y)的(de)T細胞，同時(shí)減少産生IL_4的(de)T細胞。另外，T細胞能被成熟的(de)DC刺激而(ér)産生更多的(de)IL—l0。研究發現兩歧雙歧杆菌／嬰兒雙岐杆菌和(hé / huò)唾液乳杆菌具有激活TLR-2的(de)功能。羅伊氏乳杆菌對過敏性氣道(dào)反應的(de)影響被發現是(shì)建立在(zài)TLR-9的(de)作用之(zhī)上(shàng)12]。TLR識别微生物及其産物的(de)特定病原相關分子(zǐ)模式(pathogen—associatedmolecu—larpattern，PAMP)，可啓動激活信号傳導途徑，并誘導某些免疫效應分子(zǐ)(包括炎症細胞因子(zǐ))表達。TLR與PAMP結合可激活抗原呈遞細胞(antigenpresentingcell，APC)，使之(zhī)表達多種共刺激分子(zǐ)和(hé / huò)細胞因子(zǐ)，從而(ér)參與T細胞激活和(hé / huò)增殖。益生菌通過與TLR的(de)結合對人(rén)體免疫系統産生影響。然而(ér)，在(zài)有些濕疹患兒口服益生菌後刺激TLR可以(yǐ)導緻患兒血清中C反應蛋白(Creactiveprotein，CRP)、IL一(yī / yì ／yí)10和(hé / huò)IgE的(de)水平升高。

3過敏性疾病中腸道(dào)茵群的(de)變化

流行病學調查表明，患有變應性疾病的(de)患兒與健康兒童相比體内的(de)腸道(dào)菌群有所不(bù)同，梭狀芽胞杆菌含量較高，雙歧杆菌含量較低。有研究發現，愛沙尼亞和(hé / huò)瑞典的(de)過敏嬰兒與非過敏嬰兒之(zhī)間腸道(dào)菌群差異顯著，并持續至出(chū)生後第2年。過敏嬰幼兒與非過敏嬰幼兒相比，腸道(dào)乳酸杆菌、雙歧杆菌定植較少，甚至在(zài)某些患兒雙歧杆菌消失，腸杆菌、葡萄球菌定植較多，需氧菌比例較高，厭氧菌比例較低，腸杆菌比例較高，拟杆菌比例較低¨。相比較而(ér)言，乳酸杆菌和(hé / huò)雙歧杆菌更普遍在(zài)無過敏性疾病兒童體内存在(zài)。

4腸道(dào)菌群的(de)改變與過敏性疾病的(de)發生

4.1濕疹有研究顯示鼠李糖乳杆菌在(zài)預防具有高危因素人(rén)群的(de)過敏疾病方面具有重要(yào / yāo)意義。一(yī / yì ／yí)項研究顯示，使用益生菌預防治療組濕疹的(de)發病率是(shì)使用安慰劑組的(de)50％]。然而(ér)Kopp等認爲(wéi / wèi)益生菌在(zài)治療濕疹的(de)過程中沒有什麽作用，反而(ér)增加了(le／liǎo)嬰兒對過敏原的(de)敏感性。益生菌對IgE相關的(de)兒童濕疹效果明顯。在(zài)2歲前運用鼠李糖杆菌治療IgE相關的(de)濕疹，發病率較對照組大(dà)約降低了(le／liǎo)50％。

4.2食物過敏研究顯示食物過敏小鼠腸道(dào)内菌群發生明顯改變，條件緻病菌大(dà)腸杆菌、類杆菌的(de)數量高于(yú)空白對照組小鼠，益生菌雙歧杆菌、乳酸杆菌數量則明顯減少，經雙歧杆菌治療後，腸道(dào)内條件緻病菌數量下降，益生菌明顯回升¨。有研究顯示，口服雙歧杆菌或乳酸杆菌能降低或減輕食物過敏的(de)發

生。益生菌可能通過增強食物過敏大(dà)鼠腸黏膜免疫，下調Th2型細胞因子(zǐ)的(de)水平以(yǐ)調節Thl／Th2平衡，從而(ér)防止食物過敏發生-zoJ。然而(ér)，一(yī / yì ／yí)些研究指出(chū)在(zài)防護嬰幼兒牛奶過敏方面，已明确益生菌鼠李糖乳杆菌或嗜酸乳杆菌沒有效果。Osbom和(hé / huò)Sinn_2¨指出(chū)益生菌對于(yú)食物過敏沒有什麽意義。

4.3過敏性鼻炎大(dà)多數研究顯示，用益生菌治療季節性和(hé / huò)常年性過敏性鼻炎患者，可以(yǐ)改善臨床症狀。用鼠李糖乳杆菌和(hé / huò)格氏乳酸杆菌發酵的(de)牛奶對季節性過敏鼻炎有益，例如日本的(de)杉樹花粉症對改善鼻塞有效果。但是(shì)有研究認爲(wéi / wèi)含有鼠李糖乳杆菌和(hé / huò)格氏乳酸杆菌的(de)發酵牛奶并不(bù)能阻止例如杉樹花粉症之(zhī)類的(de)過敏症狀，盡管增加這(zhè)類物質可能會延遲有中重度鼻部症狀患者的(de)過敏症狀的(de)發生。

4.4哮喘一(yī / yì ／yí)些研究證實在(zài)生命非常早期階段運用鼠李糖乳杆菌可能會對過敏性哮喘的(de)發展過程産生積極影響。有研究報道(dào)，圍生期母體應用鼠李糖乳杆菌可以(yǐ)抑制小鼠後代的(de)過敏性氣道(dào)炎症，給這(zhè)些後代提供母體的(de)鼠李糖乳杆菌，過敏性氣道(dào)和(hé / huò)支氣管的(de)炎症以(yǐ)及杯狀細胞的(de)增生顯著減少。有研究報道(dào)，服用雙歧杆菌或鼠李糖乳杆菌可以(yǐ)抑制哮喘表現，包括局部細胞因子(zǐ)的(de)反應、氣道(dào)高反應性、抗原特異性IgE的(de)産生和(hé / huò)肺嗜酸性粒細胞浸潤L25]。Osbom和(hé / huò)Sinn_2回顧6項研究認爲(wéi / wèi)口服鼠李糖乳杆菌對任何過敏疾病沒有任何意義。基于(yú)對哮喘的(de)試驗性益生菌治療研究很少且顯示了(le／liǎo)不(bù)一(yī / yì ／yí)緻的(de)結果，因此不(bù)能得出(chū)益生菌治療哮喘是(shì)否有益的(de)結論，有一(yī / yì ／yí)些來(lái)自動物研究的(de)積極證據需要(yào / yāo)作進一(yī / yì ／yí)步的(de)調查和(hé / huò)研究。

腸道(dào)菌群紊亂緻炎症反應産生，炎症介質使腸黏膜屏障損傷。益生菌在(zài)腸道(dào)内的(de)抗炎作用主要(yào / yāo)與NF.KB的(de)抑制有關。近年有研究發現，雙歧杆菌不(bù)激活NF—KB，而(ér)且抑制脂多糖誘導的(de)NF.KB的(de)激活，從而(ér)減少-8、TNF,et、Cox一(yī / yì ／yí)2等炎症介質的(de)産生。益生菌還可以(yǐ)抑制病原菌(鼠傷寒沙門菌)引起的(de)NF—KB激活和(hé / huò)炎症介質的(de)釋放。這(zhè)些隻是(shì)益生菌部分被認知的(de)作用機制。益生菌對腸黏膜屏障的(de)

保護和(hé / huò)腸道(dào)微生态的(de)調節有重要(yào / yāo)作用，對人(rén)體的(de)胃腸免疫系統産生影響。

5結語

過敏性疾病的(de)發生與自身免疫機制不(bù)完善或紊亂失衡密切相關，而(ér)腸道(dào)菌群可促進腸道(dào)本身及其免疫系統的(de)發育成熟，通過IgA與抗原的(de)結合阻斷抗原與腸壁細胞的(de)接觸，通過誘導刺激DC和(hé / huò)TLR使Th細胞向Thl型分化，維持Thl／Th2平衡，可誘導Treg、Thl7細胞分化，調節免疫系統的(de)狀态使之(zhī)接近正常狀态，從而(ér)避免過敏性疾病或其他(tā)免疫性疾病的(de)發生。Grtnlund等發現嬰兒期腸道(dào)菌群的(de)建立和(hé / huò)改變決定免疫系統平衡時(shí)間，腸道(dào)菌群組成和(hé / huò)數量在(zài)具有過敏傾向兒童發生、發展成過敏性疾病過程中起重要(yào / yāo)作用，逐漸受到(dào)人(rén)們關注。益生菌在(zài)衆多過敏性疾病的(de)防治方面顯示出(chū)了(le／liǎo)積極的(de)意義。然而(ér)這(zhè)其中确切的(de)免疫機制未明确，目前研究尚不(bù)能得出(chū)一(yī / yì ／yí)緻結論，甚至産生互相矛盾或相反的(de)結論，這(zhè)可能與許多過敏

性疾病的(de)機制不(bù)同有關，如E介導與非E介導的(de)過敏疾病機制大(dà)不(bù)相同，需要(yào / yāo)進一(yī / yì ／yí)步去探索。