2011年，國(guó)際胰腺病協會發布了(le／liǎo)自身免疫性胰腺炎診斷标準的(de)國(guó)際共識，明确提出(chū)AIP有2種類型：1型和(hé / huò)2型。其治療以(yǐ)口服激素爲(wéi / wèi)主，大(dà)部分1型和(hé / huò)2型患者經激素誘導治療後均可緩解。但1型A I P的(de)複發率明顯高于(yú)2型。

2016年國(guó)際胰腺病協會再次發布了(le／liǎo)A I P的(de)治療共識，針對A I P治療的(de)9個(gè)臨床問題，列出(chū)推薦意見。文中沿用美國(guó)預防服務工作組提出(chū)的(de)分級系統，推薦等級分爲(wéi / wèi)強烈推薦（a）、一(yī / yì ／yí)般性推薦（Ｂ）、不(bù)推薦（C）、強烈不(bù)推薦（d），或者存在(zài)利益沖突（Ⅰ）。

2臨床問題（C1InICa1QueaStIOnS，C Q S），A I P治療的(de)共識及說(shuō)明

2.1CQ－1.A I P的(de)治療指征是(shì)什麽？

2.1.1共識

（1）有症狀患者的(de)治療指征（Ｂ）：

①胰腺受累：如梗阻性黃疸、腹痛、背痛。

②其他(tā)器官受累：如膽管狹窄繼發黃疸。

（2）無症狀患者的(de)治療指征（Ｂ）：①胰腺受累：影像學提示持續存在(zài)的(de)胰腺占位。

②OOI：伴有IGG4－相關硬化性膽管炎且肝功能持續異常的(de)患者。

2.1.2評述鑒于(yú)部分AIP患者（約10％～25％）無任何幹預或僅類固醇激素治療即可自行緩解，大(dà)部分無症狀患者可行“等待觀察”策略。日本共識推薦A I P患者類固醇激素的(de)治療指征爲(wéi / wèi)有梗阻性黃疸、腹痛、背痛或OOI症狀者。同樣，IGG4相關疾病的(de)國(guó)際共識也(yě)推薦因亞臨

床病竈導緻膽管、腎髒、主動脈、縱隔、後腹膜、腸系膜或其他(tā)髒器出(chū)現嚴重、不(bù)可逆病變時(shí)開始類固醇激素治療。對于(yú)急性膽管狹窄所緻的(de)化膿性膽管炎，不(bù)可逆性的(de)肝纖維化和(hé / huò)肝硬化，以(yǐ)及胰腺受累所緻的(de)不(bù)可逆性胰腺外分泌或者内分泌功能不(bù)全等，亦爲(wéi / wèi)治療指征。

2.2CQ－2.誘導緩解的(de)最佳手段是(shì)什麽？

2.2.1共識

（1）對于(yú)所有未經治療或處于(yú)活動期的(de)AIP患者，類固醇激素是(shì)無使用禁忌證患者誘導治療的(de)一(yī / yì ／yí)線藥物（a）。

（2）對于(yú)存在(zài)類固醇激素使用禁忌證的(de)患者，利妥昔單抗單藥治療也(yě)可誘導緩解（Ｂ）。

（3）除了(le／liǎo)利妥昔單抗，其他(tā)激素替代性藥物如巯嘌呤類單藥誘導治療效果較差（C）。

2.2.2評述未經治療或處于(yú)活動期的(de)AIP患者，如無使用禁忌，推薦類固醇激素作爲(wéi / wèi)誘導治療的(de)一(yī / yì ／yí)線

藥物。日本國(guó)内的(de)（激素治療組及觀察組緩解率分别爲(wéi / wèi)9８％及８８％）以(yǐ)及國(guó)際性的(de)多中心研究1型AIP患者（n＝6８4）緩解率99.6％，2型AIP患者（n＝52）緩解率92.3％］均表明激素治療可取得很高的(de)緩解率。多數有梗阻性黃疸或者其他(tā)器官功能衰竭（如腎衰竭）的(de)患者，盡快的(de)治療可更好地(dì / de)避免長期并發症并獲得更高的(de)完全緩解率。

趙旭東，等2016年國(guó)際胰腺病協會共識：自身免疫性胰腺炎的(de)治療623激素的(de)微型脈沖給藥方案作爲(wéi / wèi)替代方案（甲基強的(de)松龍500ｍG連服3d，休息4d，7d爲(wéi / wèi)一(yī / yì ／yí)療程；共2個(gè)療程）對難治性患者誘導治療效果更好。推薦在(zài)激素治療開始1～2周内進行治療效果的(de)影像學及血清學評價。一(yī / yì ／yí)項韓國(guó)的(de)前瞻性研究表明通過“2周激素試驗性治療”有助于(yú)确診難以(yǐ)鑒别的(de)AIP或胰腺癌患者。對于(yú)激素治療效果較差的(de)患者，必須審慎考慮胰腺癌的(de)可能性。當糖皮質激素單藥不(bù)能控制疾病進展，或長期應用糖皮質激素，因藥物毒性給患者帶來(lái)較高風險時(shí)，可行利妥昔單抗單藥誘導治療。但是(shì)，除利妥昔單抗外，巯嘌呤類等其他(tā)免疫調節劑單藥治療效果較差。早期有研究報道(dào)在(zài)複發患者中使用巯嘌呤類（硫唑嘌呤和(hé / huò)6－巯基嘌呤）和(hé / huò)嗎替麥考酚酯等免疫調節劑作爲(wéi / wèi)維持治療可取得較高的(de)緩解率，但在(zài)大(dà)樣本量的(de)研究中，激素和(hé / huò)免疫調節劑聯合方案對比激素單藥治療（無維持治療），二者無病生存期相似。存在(zài)激素使用禁忌證的(de)患者優先推薦利妥昔單抗替代治療，當利妥

昔單抗無效時(shí)，也(yě)可應用其他(tā)激素替代藥物如免疫抑制劑。2.3CQ－3.梗阻性黃疸患者治療前是(shì)否需要(yào / yāo)膽道(dào)引流？

2.3.1共識

（1）膽道(dào)引流有助于(yú)預防膽道(dào)感染，同時(shí)可刷取脫落細胞以(yǐ)鑒别診斷IGG4－SC和(hé / huò)膽道(dào)惡性疾病（Ｂ）。

（2）對于(yú)無感染迹象的(de)輕症黃疸患者，激素單藥治療安全，無需留置膽道(dào)支架（Ｂ）。

2.3.2評述日本臨床指南推薦梗阻性黃疸患者行膽道(dào)引流同時(shí)做組織或細胞學檢測。但另有國(guó)際多中心研究表明，部分黃疸患者并不(bù)需要(yào / yāo)留置膽道(dào)支架（71％的(de)1型患者和(hé / huò)77％的(de)2型患者）。日本的(de)研究中，合并梗阻性黃疸的(de)AIP患者初始即單用激素治療潑尼松龍.與膽道(dào)引流和(hé / huò)激素治療聯用部分無感染迹象的(de)輕症黃疸患者，激素單藥治療安全，無需留置膽道(dào)支架。

2.4CQ－4.誘導緩解的(de)激素最小初始劑量是(shì)多少？

2.4.1共識

（1）潑尼松龍初始治療的(de)劑量爲(wéi / wèi)0.6～1.0ｍG·KG－1·d－1（a）。

（2）通常誘導治療所必需的(de)最小劑量爲(wéi / wèi)20ｍG/d（Ｂ）。

2.4.2評述日本AIP共識、國(guó)際AIP及IGG4－Rd共識均推薦波尼松龍誘導治療的(de)起始口服劑量爲(wéi / wèi)0.6～1.0ｍG·KG－1·d－1，服用2～4周後逐漸減量。

大(dà)劑量糖皮質激素（約30～40ｍG/d）誘導治療方案相對于(yú)常規方案更加快速和(hé / huò)直接。潑尼松龍低于(yú)20ｍG/d誘導緩解率已很有限，因此誘導治療所必需的(de)最小劑量爲(wéi / wèi)20ｍG/d。

2.5CQ－5.類固醇激素如何減量？

2.5.1共識

（1）每間隔1～2周減量5～10ｍG/d，直到(dào)減爲(wéi / wèi)20ｍG/d，之(zhī)後每2周減量5ｍG（Ｂ）。

（2）另一(yī / yì ／yí)方案爲(wéi / wèi)40ｍG/d連服4周，之(zhī)後每周減量

5ｍG直至停藥（Ｂ）。

（3）誘導治療的(de)總療程通常應持續12周（a）。

（4）不(bù)推薦極短期（＜4周）應用高劑量（激素≥20ｍG/d）類固醇激素誘導治療（C）。

2.5.2評述激素減量方案在(zài)不(bù)同研究中不(bù)盡相同，日本專家共識推薦起始劑量維持2～4周後開始減量，基于(yú)患者臨床表現、生化指标（如肝酶、IGG或IGG4水平）以(yǐ)及影像學檢查（超聲、Ct、磁共振胰膽管造影、經内鏡逆行胰膽管造影等）的(de)變化情況，每1～2周減量5ｍG，過程需超過2～3個(gè)月。許多專家通常選擇每1～2周減量5～10ｍG/d，直到(dào)減爲(wéi / wèi)20ｍG/d，之(zhī)後每2周減量5ｍG。另一(yī / yì ／yí)方案爲(wéi / wèi)40ｍG/d連服4周，之(zhī)後每周減量5ｍG直至停藥。誘導治療的(de)總療程一(yī / yì ／yí)般應持續12周，并不(bù)推薦過于(yú)短期的(de)（＜4周）高劑量（激素≥20ｍG/d）類固醇激素誘導治療。誘導治療的(de)目的(de)在(zài)于(yú)實現快速緩解病況的(de)同時(shí)盡可能避免激素副作用。因此，基于(yú)患者不(bù)同的(de)疾病狀況，激素治療應及時(shí)中止。

2.6CQ－6.維持治療是(shì)否有助于(yú)預防AIP複發？

2.6.1共識

（1）2型患者和(hé / huò)具有較低疾病活動度的(de)AIP1型患者

不(bù)需要(yào / yāo)維持治療（C）。

（2）在(zài)誘導治療成功後，部分AIP1型患者使用低劑量糖

皮質激素或者激素替代藥物維持治療可能獲益（Ｂ）。

2.6.2評述雖然無高級别證據，部分患者在(zài)誘導治療成功後确實可從維持治療中獲益。維持治療藥物包括低劑量的(de)糖皮質激素或任何激素替代藥物，如免疫抑制藥物或者利妥昔單抗等。主要(yào / yāo)來(lái)源于(yú)日本624臨床肝膽病雜志第33卷第4期2017年4月

（維持治療組和(hé / huò)對照組的(de)複發率分别爲(wéi / wèi)23％和(hé / huò)34％，Ｐ＜0.05）及韓國(guó)（對照組33％的(de)複發率）等亞洲國(guó)家的(de)數據表明，誘導治療成功後類固醇激素單藥維持治療對于(yú)預防複發有效。日本的(de)一(yī / yì ／yí)項多中心回顧性研究（n＝459）表明，有82％的(de)AIP患者在(zài)激素誘導治療後接受2.5～7.5ｍG/d的(de)激素單藥維持治療。國(guó)際多中心回顧性研究提示，大(dà)部分AIP複發患者出(chū)現在(zài)激素治療中斷以(yǐ)後（67％），而(ér)在(zài)激素減量過程（15％）以(yǐ)及激素維持治療過程（18％）中複發的(de)比例較低。除了(le／liǎo)回顧性研究外，日本最近的(de)一(yī / yì ／yí)項多中心前瞻性研究表明緩解後激素維持治療有益。維持治療的(de)持續時(shí)間目前仍有争議，許多日本專家推薦2.5～7.5ｍG/d的(de)小劑量糖皮質激素維持治療至少3年，當患者影像學或血清學改善時(shí)再考慮停藥。

對某些疾病活動度較低的(de)患者，譬如隻表現爲(wéi / wèi)節段性或局限性的(de)胰腺受累而(ér)未累及其他(tā)器官，或者激素治療反應迅速，影像學顯示病竈能完全緩解，血清IGG/IGG4水平恢複正常，激素可以(yǐ)在(zài)3個(gè)月内逐漸減停且不(bù)需要(yào / yāo)激素維持治療。而(ér)對于(yú)AIP1型患者治療後仍表現出(chū)胰腺彌漫性腫大(dà)、影像學顯示病竈緩解延遲、血清IGG4持續高水平（＞2倍正常值上(shàng)限），或治療前至少累及2個(gè)胰腺外器官（≥2）或伴有近端膽管受累的(de)IGG4－SC，推薦使用低劑量激素、免疫調節劑、

或者利妥昔單抗等長期維持治療。部分患者誘導治療成功，停用激素後不(bù)再複發，但同時(shí)也(yě)有一(yī / yì ／yí)些患者在(zài)激素減量過程中複發或者需要(yào / yāo)相對更高劑量的(de)激素維持治療。因此，監測誘導治療期間的(de)疾病活動度，對于(yú)判斷維持治療的(de)指征非常重要(yào / yāo)。

2.7是(shì)否可以(yǐ)預測哪些患者會複發？

2.7.1共識

（1）對于(yú)複發的(de)危險因素仍不(bù)明确。

（2）如下爲(wéi / wèi)可能複發的(de)征象：

①治療前血清IGG4水平很高（如＞4倍正常值上(shàng)限）；

②激素治療後血清IGG4水平持續高位；

③胰腺彌漫性腫大(dà)；

④近端膽管受累的(de)IGG4－SC；

⑤多個(gè)器官受累（≥2個(gè)器官）（Ｂ）。

2.7.2評述依據日本的(de)一(yī / yì ／yí)項多中心研究，99例複發患者中56％在(zài)激素治療開始後1年内複發，76％在(zài)2年内複發，92％在(zài)3年内複發。另一(yī / yì ／yí)項國(guó)際多中心研究中，978例患者中302例（31％）1型患者至少經曆1次疾病複發，而(ér)隻有８例（9％）2型患者複發。大(dà)部分AIP患者複發發生在(zài)激素治療中斷以(yǐ)後（67％），而(ér)在(zài)激素減量過程（15％）以(yǐ)及激素維持治療過程（18％）中複發者相對較少。型患者複發部位多見于(yú)膽道(dào)系統或胰腺，而(ér)2型患者複發部位局限于(yú)胰腺。

大(dà)部分複發危險因素至今仍不(bù)明确，需要(yào / yāo)進一(yī / yì ／yí)步研究。既往存在(zài)複發病史似乎是(shì)未來(lái)再次發病的(de)高危因素。日本的(de)多中心回顧性研究表明，激素治療後血清IGG4水平居高不(bù)下、胰腺彌漫性腫大(dà)、疾病累及其他(tā)器官或診斷時(shí)即伴有梗阻性黃疸的(de)硬化性膽管炎是(shì)AIP複發的(de)高危因素。雖然日本的(de)研究提示激素治療後血清IGG4水平居高不(bù)下預示較高的(de)複發率（30％，而(ér)IGG4水平正常的(de)患者僅10％）。然而(ér)國(guó)際研究卻表明，激素治療後IGG4水平仍異常者和(hé / huò)治療後IGG4水平正常者比較（複發率分别爲(wéi / wèi)32.7％與314％，Ｐ＝0.77），以(yǐ)及在(zài)發病時(shí)胰腺實質彌漫性腫大(dà)（42/440，32.3％）或者局限性腫大(dà)的(de)患者之(zhī)間比較（92/2８5，32.3％，Ｐ＝0.99），2組患者複發率相似。然而(ér)96/171（56.1％）伴有IGG4－SC的(de)患者至少經曆過1次複發，而(ér)隻有142/551（25.7％）的(de)患者（不(bù)伴有IGG4－SC）有過複發病史（Ｐ＜0.001）。韓國(guó)的(de)一(yī / yì ／yí)項研究同樣證實複發的(de)IGG4－SC患者更可能會出(chū)現胰腺外器官受累、多發性膽管受累狹窄、膽管壁增厚等異常表現，并且伴發AIP的(de)概率增高（Ｐ≤0016）。由此，伴有近端膽管受累的(de)IGG4－SC可能爲(wéi / wèi)複發的(de)危險因素。此外，37/54（69％）的(de)複發患者在(zài)複發前表現出(chū)血清IGG4水平重新升高，在(zài)診斷AIP和(hé / huò)IGG4－SC時(shí)，更高水平的(de)IGG4具有更好的(de)診斷靈敏度。除了(le／liǎo)血清IGG4水平之(zhī)外，也(yě)有報道(dào)稱循環免疫複合物也(yě)是(shì)早期預測複發的(de)因素。

2.8CQ－8.如何治療複發患者？

2.8.1共識

（1）目前治療複發患者尚無金标準，以(yǐ)類固醇激素以(yǐ)

及激素替代藥物如免疫調節劑或利妥昔單抗治療爲(wéi / wèi)

主（Ｂ）。

2.8.2評述在(zài)激素誘導治療後，激素替代藥物（免疫調節劑或者利妥昔單抗）也(yě)可用于(yú)維持治療。免疫調節藥物可被用于(yú)反複複發或者激素耐藥的(de)AIP患者。免疫調節藥物在(zài)西方的(de)應用比亞洲國(guó)家更爲(wéi / wèi)普遍。

2.8.3類固醇激素日本AIP指南推薦對于(yú)激素初趙旭東，等.2016年國(guó)際胰腺病協會共識：自身免疫性胰腺炎的(de)治療625治緩解後複發的(de)患者，仍建議使用甚至加量使用激素。多數AIP複發患者，應用同初始治療劑量相同的(de)激素可誘導緩解，但減量過程需更加緩慢。

2.8.4激素替代藥物免疫調節劑以(yǐ)及利妥昔單抗

（抗Cd20抗體）都被用作激素替代藥物。不(bù)同于(yú)利妥昔單抗，免疫調節劑在(zài)單獨用于(yú)複發患者時(shí)效果并不(bù)明顯。目前研究最爲(wéi / wèi)深入的(de)免疫調節劑是(shì)巯嘌呤類藥物（硫唑嘌呤和(hé / huò)6－巯基嘌呤）、嗎替麥考酚酯和(hé / huò)甲氨蝶呤。巯嘌呤類藥物和(hé / huò)嗎替麥考酚酯在(zài)疾病緩解期激素逐漸減量時(shí)，需和(hé / huò)激素重疊使用6～８周。一(yī / yì ／yí)項國(guó)際回顧性研究證實85％（56/68）的(de)複發患者在(zài)加用巯嘌呤類藥物後誘導治療成功，在(zài)随訪中有８6％加用免疫調節劑的(de)患者獲得緩解。因此應用免疫調節劑作爲(wéi / wèi)難治性病例的(de)二線治療方案變得更加重要(yào / yāo)，但是(shì)應用時(shí)應慎重考慮到(dào)這(zhè)些藥物的(de)嚴重副作用。利妥昔單抗已經成功應用于(yú)治療各類IGG4－Rd，包括因耐藥或嚴重的(de)副作用不(bù)能繼續使用激素和(hé / huò)免疫調節劑的(de)1型AIP患者。利妥昔單抗在(zài)疾病處于(yú)活動期時(shí)仍可單獨應用。但因利妥昔單抗起效較慢，合并黃疸患者有必要(yào / yāo)先行激素治療4～6周。日本研究者已經報道(dào)免疫調節劑在(zài)難治性患者或者存在(zài)激素使用禁忌證患者中的(de)應用經驗，但因醫保政策的(de)限制病例數較少。試驗數據表明環孢素a和(hé / huò)雷帕黴素作爲(wéi / wèi)激素替代藥物有可能比巯嘌呤類藥物更加有效。存在(zài)ＨＢＶ潛伏感染的(de)患者中，HBV病毒有可能因爲(wéi / wèi)利妥昔單抗、免疫調節劑、類固醇激素等免疫抑制藥物的(de)應用重新激活。抗體或者核心抗體陽性但表面抗原陰性的(de)患者，在(zài)應用免疫抑制劑期間應注意監測ＨＢＶDNA水平。

2.9CQ－9.手術治療是(shì)否有效？

2.9.1共識

（1）推薦以(yǐ)激素或者激素替代藥物初始治療，但手術有助于(yú)治療某些難治性患者（Ｂ）。

2.9.2評述對于(yú)IGG4－Rd所累及的(de)器官，譬如高度纖維化的(de)眼眶假性腫瘤，如尚有手術機會，可行減瘤手術。亦有部分研究顯示難治性患者接受姑息性胰腺切除或者短路手術可成功獲得臨床緩解，同時(shí)極少複發。盡管藥物治療優先于(yú)外科幹預，但在(zài)藥物治療反應較差時(shí)外科幹預可作爲(wéi / wèi)備選，譬如持續不(bù)緩解的(de)梗阻性黃疸，有必要(yào / yāo)行膽管支架置入。

2.9.3診療程序如圖1所示，專家組針對治療流程已經達成國(guó)際性共識。此流程基于(yú)全球專家們的(de)共同意見，向國(guó)際範圍推薦AIP的(de)标準治療方案，在(zài)實際應用中可根據當地(dì / de)經驗選擇。